Zerit 13

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1 mg / kg due volte al giorno (ogni 12 ore) La formulazione in polvere di Zerit deve essere utilizzato per i bambini di età inferiore ai 3 mesi. I pazienti adulti che hanno problemi di deglutizione capsule devono chiedere al loro medico circa la possibilità di cambiare la formulazione in polvere di questo farmaco. Si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di formulazione in polvere. Neuropatia periferica: se i sintomi di neuropatia periferica (generalmente caratterizzata da parestesia persistente, formicolio, o dolore ai piedi e / o alle mani) (vedere paragrafo 4.4) i pazienti devono essere passati ad una terapia alternativa, se del caso. Nei rari casi in cui questo non è appropriato, una riduzione del dosaggio della stavudina può essere presa in considerazione, mentre i sintomi della neuropatia periferica sono sotto stretto controllo e soddisfacente soppressione virologica viene mantenuta. I possibili benefici di una riduzione del dosaggio devono essere equilibrati in ogni caso contro i rischi - che possono derivare da questa misura (concentrazioni intracellulari inferiori). Anziani: Zerit non è stato specificamente studiato in pazienti di età superiore ai 65 anni Insufficienza epatica: nessun iniziale aggiustamento di dosaggio è necessario. Insufficienza renale: sono raccomandati i seguenti dosaggi Dosaggio di Zerit (secondo la clearance della creatinina) 20 mg ogni 24 ore i pazienti in emodialisi dovrebbe prendere Zerit dopo il completamento di emodialisi, e allo stesso tempo, nei giorni di non dialisi. Dal momento che l'escrezione urinaria è anche un principale via di eliminazione della stavudina nei pazienti pediatrici, la clearance della stavudina può essere alterato in pazienti pediatrici affetti da insufficienza renale. Sebbene ci siano dati sufficienti per raccomandare un aggiustamento del dosaggio specifico di Zerit in questa popolazione di pazienti, una riduzione della dose e / o un aumento dell'intervallo tra le somministrazioni proporzionale alla riduzione per adulti dovrebbe essere considerato. Non ci sono raccomandazioni sul dosaggio per i pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 mesi con insufficienza renale. Modo di somministrazione Per un assorbimento ottimale, Zerit deve essere assunto a stomaco vuoto (cioè almeno 1 ora prima dei pasti), ma, se ciò non fosse possibile, può essere assunto con un pasto leggero. Zerit può anche essere somministrato aprendo attentamente la capsula rigida e miscelando il contenuto con il cibo. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La co-somministrazione con didanosina a causa del rischio di gravi e / o eventi di acidosi lattica in particolare, alterazioni della funzionalità epatica, pancreatite e neuropatia periferica pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Mentre la soppressione virale efficace con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre in modo sostanziale il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Precauzioni per prevenire la trasmissione dovrebbero essere prese in accordo con le linee guida nazionali. La terapia stavudina è associata a diversi effetti collaterali gravi, come acidosi lattica, lipoatrofia e polineuropatia, per il quale un potenziale meccanismo sottostante è tossicità mitocondriale. Alla luce di questi rischi potenziali, una valutazione del rischio-beneficio per ogni paziente dovrebbe essere fatto e un antiretrovirale alternativo deve essere attentamente valutata (vedi acidosi lattica, lipoatrofia e neuropatia periferica qui sotto e paragrafo 4.8). L'acidosi lattica: acidosi lattica, usualmente associata con steatosi epatica epatomegalia e stato segnalato con l'uso di stavudina. I primi sintomi (iperlattatemia sintomatica) includono sintomi benigni digestivi (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (rapida e / respirazione profonda o) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L'acidosi lattica presenta un'alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica, insufficienza renale, o paralisi motoria. L'acidosi lattica generalmente si manifesta dopo pochi o diversi mesi di trattamento. Il trattamento con stavudina deve essere interrotto se non c'è iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica / lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Si deve usare cautela nel somministrare stavudina a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per le malattie del fegato e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con co-infezione da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere particolarmente a rischio. I pazienti ad alto rischio devono essere seguiti da vicino (vedere anche paragrafo 4.6). Malattia del fegato: epatite o insufficienza epatica, che è stato fatale in alcuni casi, è stato riportato. La sicurezza e l'efficacia di stavudina non sono state stabilite nei pazienti con significative patologie epatiche di base. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con terapia antiretrovirale di combinazione sono ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, fare riferimento anche alle relative informazioni di tali medicinali. I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l'epatite cronica attiva, è aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Se non vi è evidenza di peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, l'interruzione o la sospensione del trattamento deve essere considerata. In caso di rapido incremento dei livelli di transaminasi (ALT / AST, 5 volte il limite superiore del valore normale, ULN), l'interruzione della Zerit e tutti i medicinali potenzialmente epatotossici dovrebbe essere considerato. Lipoatrofia. sulla base di mitocondriale stavudina tossicità ha dimostrato di causare la perdita di grasso sottocutaneo, che è più evidente in faccia, arti e glutei. In studi randomizzati controllati di pazienti naive al trattamento, lipoatrofia clinica sviluppata in una proporzione maggiore di pazienti trattati con stavudina rispetto ad altri nucleosidi (tenofovir o abacavir). A doppia energia a raggi X assorbimetria (DEXA) scansioni hanno mostrato la perdita di grasso degli arti complessiva nei pazienti trattati con stavudina rispetto al arto guadagno di grasso o nessun cambiamento nei pazienti trattati con altri NRTI (abacavir, tenofovir o zidovudina). L'incidenza e la gravità della lipoatrofia sono cumulative nel corso del tempo con i regimi contenenti stavudina. Negli studi clinici, il passaggio da stavudina ad altri nucleosidi (tenofovir o abacavir) ha causato aumenti nel grasso degli arti con modesto per miglioramenti in lipoatrofia clinica. Dati i potenziali rischi di usare Zerit compreso lipoatrofia, una valutazione del rapporto rischio-beneficio per ciascun paziente deve essere fatta e un antiretrovirale alternativo considerato con attenzione. I pazienti trattati con Zerit devono essere frequentemente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Quando viene trovato tale sviluppo, deve essere considerata l'interruzione della Zerit. Il peso e parametri metabolici. un aumento del peso e dei livelli di lipidi nel sangue e glucosio può si verificassero durante la terapia antiretrovirale. Tali cambiamenti possono in parte essere collegati a controllo delle malattie e stile di vita. Per lipidi, vi è in alcuni casi prova di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso vi sono forti evidenze relative questo particolare trattamento. Per il monitoraggio dei lipidi nel sangue e glucosio riferimento è fatto alle linee guida stabilite trattamento dell'HIV. disordini del metabolismo lipidico devono essere gestiti in modo clinicamente appropriato. Neuropatia periferica: fino a 20 dei pazienti trattati con Zerit svilupperà neuropatia periferica, spesso a partire dopo alcuni mesi di trattamento. I pazienti con una storia di neuropatia, o con altri fattori di rischio (ad esempio l'alcool, farmaci come isoniazide) sono particolarmente a rischio. I pazienti devono essere monitorati per sintomi persistenti (intorpidimento, formicolio o dolore in piedi / mani) e se i pazienti presentano devono passare ad una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.2 e Non combinazioni consigliate, al di sotto). Pancreatite: i pazienti con una storia di pancreatite avevano un'incidenza di circa il 5 su Zerit, rispetto a circa il 2 in pazienti senza una tale storia. I pazienti con un elevato rischio di pancreatite o quelli che ricevono prodotti noti per essere associati con pancreatite devono essere attentamente seguiti per i sintomi di questa condizione. Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali possono sorgere e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, e / o infezioni da micobatteri focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e qualora fosse ritenuto necessario il trattamento. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves) a verificarsi in un quadro di riattivazione immunitaria tuttavia, il tempo segnalato per esordio è più variabile e questi eventi può verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Osteonecrosi: sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto nei pazienti con malattia da HIV avanzata e / o esposizione a lungo termine a combinazione La terapia antiretrovirale (CART). I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento. Intolleranza al lattosio: la capsula rigida contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Associazioni non raccomandate: pancreatite (fatale e non fatale) e neuropatia periferica (grave in alcuni casi) sono stati riportati in pazienti infetti da HIV trattati con stavudina in associazione con idrossiurea e didanosina (vedere paragrafo 4.3). Epatotossicità ed insufficienza epatica con conseguente morte sono stati riportati durante la sorveglianza post-marketing nei pazienti con infezione da HIV trattati con agenti antiretrovirali e idrossiurea eventi epatici fatali sono stati riportati più frequentemente nei pazienti trattati con stavudina, idrossiurea e didanosina. Quindi, idrossiurea non deve essere usato nel trattamento dell'infezione da HIV. Anziani: Zerit non è stato specificamente studiato in pazienti di età superiore ai 65. I bambini di età inferiore ai 3 mesi: sono disponibili da studi clinici fino a 6 settimane di trattamento in 179 neonati e bambini 3 mesi di età i dati di sicurezza (vedere paragrafo 4.8 ). Particolare attenzione dovrebbe essere data alla storia del trattamento antiretrovirale ed il profilo di resistenza del ceppo HIV della madre. Disfunzione mitocondriale: analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato in vitro e in vivo per causare un grado variabile di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti in utero e / o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici (vedere anche paragrafo 4.8). Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), disordini metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Alcuni disturbi neurologici ad insorgenza tardiva sono stati segnalati (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Se i disturbi neurologici sono transitori o permanenti è attualmente sconosciuto. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche bambini HIV-negativi, dovrebbe avere un follow-up clinico e di laboratorio e dovrebbe essere pienamente indagato per possibile disfunzione mitocondriale in caso di segni o sintomi rilevanti. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione La combinazione di stavudina con didanosina è controindicata dato che entrambi i farmaci esibisce ad alto rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Dal momento che la stavudina è attivamente escreta dai tubuli renali, interazioni con altri farmaci attivamente escreti sono possibili, ad esempio con trimetoprim. Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante, tuttavia, è stato visto con lamivudina. Zidovudina e stavudina sono fosforilate dall'enzima cellulare (timidina chinasi), che fosforila preferenzialmente la zidovudina, diminuendo in tal modo la fosforilazione della stavudina alla sua forma attiva trifosfato. La zidovudina non è pertanto raccomandato per essere utilizzato in combinazione con stavudina. Studi in vitro indicano che l'attivazione della stavudina è inibita dalla doxorubicina e ribavirina ma non da altri medicinali usati nell'infezione da HIV che sono similarmente fosforilati, (ad esempio didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet), pertanto, la somministrazione concomitante di stavudina con doxorubicina o ribavirina deve essere intrapresa con cautela. influenza Stavudines sulla cinetica di fosforilazione di analoghi nucleosidici diversi dalla zidovudina non è stata studiata. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative della stavudina o stavudina più didanosina con il nelfinavir. Stavudina non inibisce il citocromo P450 principali isoforme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, pertanto, è improbabile che interazioni farmacologiche clinicamente significative si verifichino con farmaci metabolizzati attraverso queste vie. Dato che la stavudina non è legata alle proteine, non dovrebbe influenzare la farmacocinetica di farmaci legati alle proteine. Non ci sono stati studi formali di interazione con altri medicinali. Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Zerit non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. L'esperienza clinica nelle donne in gravidanza è limitata, ma sono state riportate anomalie congenite e aborti. Nello studio AI455-094, eseguito in Sud-Africa, 362 coppie madre-bambino sono stati inclusi in uno studio di prevenzione madre-figlio-trasmissione. Trattamento donne incinte ingenui sono stati arruolati nello studio alla settimana di gestazione 34-36 ed hanno ricevuto terapia antiretrovirale fino al parto. la profilassi antiretrovirale, con gli stessi farmaci somministrati alla madre, è stato dato al neonato entro 36 ore dal parto e per 6 settimane. Nel stavudina contenente armi, i neonati sono stati trattati per 6 settimane con stavudina 1 mg / kg BID. Il periodo di follow-up è stato fino a 24 settimane di età. Le coppie madre-bambino sono stati randomizzati a ricevere o stavudina (N 91), didanosina (N 94), stavudina didanosina (N 88) o zidovudina (N 89). 95 Intervalli di confidenza per i tassi di madre a figlio di trasmissione erano 5,4-19,3 (stavudina), 5,2-18,7 (didanosina) 1,3-11,2 (stavudina didanosina) e 1,9-12,6 per zidovudina. dati di sicurezza preliminari di questo studio (vedere anche paragrafo 4.8), hanno mostrato un aumento della mortalità infantile nel didanosina stavudina (10) gruppo di trattamento rispetto al stavudina (2), didanosina (3) o zidovudina (6) gruppi, con una più alta incidenza di nati morti nel gruppo stavudina didanosina. I dati relativi acido lattico nel siero non sono stati raccolti in questo studio. Tuttavia acidosi lattica, talvolta fatali, è stata riportata in donne in gravidanza che hanno ricevuto la combinazione di didanosina e stavudina con o senza altra terapia anti-retrovirale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Tossicità embrio-fetale è stata osservata solo ad alti livelli di esposizione negli animali. Studi preclinici hanno mostrato passaggio attraverso la placenta di stavudina (vedere paragrafo 5.3). Fino a quando saranno disponibili ulteriori dati, Zerit deve essere somministrato durante la gravidanza solo dopo l'esame speciale ci sono informazioni sufficienti per raccomandare Zerit per la prevenzione della trasmissione da madre a figlio dell'HIV. Si raccomanda che donne infette da HIV non devono allattare al seno in nessuna circostanza, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV. I dati disponibili sulla escrezione stavudina nel latte materno non sono sufficienti per valutare il rischio per il neonato. Studi condotti su ratti in allattamento hanno mostrato che stavudina è escreta nel latte materno. Pertanto, le madri devono essere avvisate di interrompere l'allattamento al seno prima di assumere Zerit. Nessuna evidenza di ridotta fertilità è stata osservata in ratti a livelli di esposizione elevati (fino a 216 volte quella osservata alla dose clinica raccomandata). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sono stati effettuati sull'uso di macchinari. Stavudina può provocare vertigini e / o sonnolenza. I pazienti devono essere informati che se si verificano questi sintomi devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto della terapia Stavudine profilo di sicurezza è associato a diverse reazioni avverse gravi, come acidosi lattica, lipoatrofia e polineuropatia, per il quale un potenziale meccanismo sottostante è tossicità mitocondriale. Alla luce di questi rischi potenziali, una valutazione del rapporto rischio-beneficio per ciascun paziente deve essere fatta e un antiretrovirale alternativo deve essere attentamente valutata (vedere paragrafo 4.4 e sotto). Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica, sono stati riportati in 1 dei pazienti trattati con stavudina in combinazione con altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4). debolezza motoria Raramente è stata riportata nei pazienti trattati con terapia antiretrovirale di combinazione tra cui Zerit. La maggior parte di questi casi si sono verificati in caso di iperlattatemia sintomatica o sindrome di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). L'evoluzione della debolezza motoria può simulare la presentazione clinica della sindrome di Guillain-Barr (tra cui insufficienza respiratoria). I sintomi possono continuare o peggiorare dopo l'interruzione della terapia. Epatite o insufficienza epatica, che è stato fatale in alcuni casi, sono stati riportati con l'uso di stavudina (vedere paragrafo 4.4). Lipoatrofia era comunemente riportati nei pazienti trattati con stavudina in combinazione con altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4). La neuropatia periferica è stata osservata in studi combinazione con Zerit e lamivudina più efavirenz la frequenza dei sintomi neurologici periferici è stata del 19 (6 da moderata a grave) con un tasso di interruzione a causa di una neuropatia di 2. I pazienti di solito sperimentato risoluzione dei sintomi dopo la riduzione della dose o interruzione della stavudina. Pancreatite, a volte fatale, è stata riportata in un massimo di 2-3 di pazienti arruolati in studi clinici in monoterapia (vedere paragrafo 4.4). La pancreatite è stata riportata in 1 dei pazienti in studi di terapia di combinazione con Zerit. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse di gravità moderata o superiore con almeno una possibile relazione con il regime di trattamento (sulla base di investigatore attribuzione) ha riportato da 467 pazienti trattati con Zerit in combinazione con lamivudina ed efavirenz in due studi clinici randomizzati e lungo termine di follow studio - up (follow-up: mediana di 56 settimane che vanno fino a 119 settimane) sono elencati di seguito. Anche elencate sono le reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione in associazione al trattamento con antiretrovirali stavudina contenenti. La frequenza delle reazioni avverse elencate di seguito è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (1 / 10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Patologie del sistema emolinfopoietico: molto rari: neutropenia, trombocitopenia reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione in associazione al trattamento con antiretrovirali stavudina contenenti Vedere la sezione Descrizione delle reazioni avverse selezionate per maggiori dettagli. Descrizione di reazioni avverse selezionate Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali possono sorgere. malattie autoimmuni (come il morbo di Graves) sono stati riportati anche però, il tempo segnalato per esordio è più variabile e questi eventi può verificarsi molti mesi dall'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Lipoatrofia. stavudina ha dimostrato di causare la perdita di grasso sottocutaneo, che è più evidente in faccia, arti e glutei. L'incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legati alla esposizione cumulativa, e non è spesso reversibile quando il trattamento viene interrotto stavudina. I pazienti trattati con Zerit devono essere frequentemente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Quando viene trovato tale sviluppo, il trattamento con Zerit non deve essere continuato (vedere paragrafo 4.4). parametri metabolici. peso e livelli di lipidi nel sangue e glucosio può aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposizione a lungo termine a terapia antiretrovirale combinata (CART): Osteonecrosi. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Anomalie di laboratorio: anomalie di laboratorio riportate in questi due prove e uno studio di follow-up in corso compresi gli aumenti delle transaminasi (1 dei pazienti trattati con Zerit macrocitosi non è stata valutata in questi studi, ma è stato trovato per essere associate a Zerit in uno studio precedente (MCV. 112 fl si è verificato in 30 dei pazienti trattati con Zerit) Gli adolescenti, bambini e neonati:. reazioni avverse e gravi anomalie di laboratorio segnalate che si verifichi in pazienti pediatrici di età compresa dalla nascita fino all'adolescenza che hanno ricevuto stavudina negli studi clinici sono stati generalmente simili nel tipo e la frequenza a quelli osservati negli adulti. Tuttavia, neuropatia periferica clinicamente rilevante è meno frequente. Questi studi sono ACTG 240, dove 105 pazienti pediatrici dai 3 mesi ai 6 anni hanno ricevuto Zerit 2 mg / kg / die per una mediana di 6,4 mesi uno studio clinico controllato dove 185 neonati hanno ricevuto Zerit 2 mg / kg / die da solo o in combinazione con didanosina dalla nascita fino a 6 settimane di età e uno studio clinico dove 8 neonati hanno ricevuto Zerit 2 mg / kg / die in combinazione con didanosina e nelfinavir dalla nascita fino a 4 settimane di età. Nello studio AI455-094 (vedere anche il paragrafo 4.6), il periodo di follow-up di sicurezza è stato limitato a soli sei mesi, che possono essere sufficienti per acquisire i dati a lungo termine sugli eventi avversi neurologici e tossicità mitocondriale. Rilevanti di grado 3-4 anomalie di laboratorio nei 91 stavudina trattati i bambini erano bassi neutrofili a 7, l'emoglobina bassa in 1, aumento di ALT in 1 e nessuna anormalità della lipasi. I dati relativi acido lattico nel siero non sono stati raccolti. Non ci sono notevoli differenze nella frequenza delle reazioni avverse sono state osservate tra i gruppi di trattamento. C'era, tuttavia, un aumento della mortalità infantile nel didanosina stavudina (10) gruppo di trattamento rispetto al stavudina (2), didanosina (3) o zidovudina (6) gruppi, con una maggiore incidenza di nati morti nel gruppo stavudina didanosina. Disfunzione mitocondriale: revisione dei dati di sicurezza postmarketing mostra che reazioni avverse indicative di disfunzione mitocondriale sono state riportate nei neonati e nei bambini esposti ad uno o più analoghi nucleosidici (vedere anche paragrafo 4.4). Lo stato di HIV per i neonati ed i bambini di 3 mesi di età hanno mostrato aumenti dei livelli di acido lattico, neutropenia, anemia, trombocitopenia, gli aumenti delle transaminasi epatiche e un aumento dei lipidi, tra cui ipertrigliceridemia. Il numero di segnalazioni nei bambini più grandi è stato troppo esiguo per identificare un modello. Segnalazione di reazioni avverse sospette segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme a: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Esperienze in adulti trattati con fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno dimostrato tossicità acuta. Complicazioni di sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e disfunzione epatica. La clearance media di emodialisi della stavudina è di 120 ml / min. Il contributo di questa alla eliminazione totale in una situazione di sovradosaggio non è nota. Non è noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 ​​Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, nucleosidici e nucleotidici inibitori della transcriptasi inversa, codice ATC: J05AF04 Meccanismo d'azione stavudina, un analogo della timidina, è fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che inibisce la transcriptasi inversa dell'HIV competendo con il substrato naturale, la timidina trifosfato. Inoltre inibisce la sintesi del DNA virale causando l'interruzione della catena del DNA a causa della mancanza del gruppo 3-idrossile necessaria per l'allungamento del DNA. Cellular DNA polimerasi sono inibiti a concentrazioni 4.000 volte e 40 volte più elevata, rispettivamente, a quelle necessarie per inibire trascrittasi inversa dell'HIV. trattamento stavudina può selezionare e / o mantenere mutazioni timidina analogici (TAM) associate alla resistenza zidovudina. La diminuzione di sensibilità in vitro è sottile che richiede due o più TAM (generalmente M41L e T215Y) prima stavudina suscettibilità è diminuito (1,5 volte). Questi TAM sono visti con una frequenza simile con stavudina e zidovudina nel trattamento virologico. La rilevanza clinica di questi risultati suggeriscono che la stavudina dovrebbe essere generalmente evitata in presenza di TAM, in particolare M41L e T215Y. L'attività della stavudina è influenzata anche dalla resistenza multi-farmaco mutazioni associate quali Q151M. Inoltre, K65R è stata segnalata in pazienti in trattamento con stavudina / didanosina o stavudina / lamivudina, ma non nei pazienti trattati con stavudina in monoterapia. V75T viene selezionato in vitro da stavudina e riduce la suscettibilità alla stavudina per 2 volte. Essa si verifica in 1 dei pazienti trattati con stavudina. Efficacia e sicurezza clinica Zerit è stato studiato in combinazione con altri agenti antiretrovirali, per esempio didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz e nelfinavir. In pazienti naïve agli antiretrovirali Studio AI455-099 era una di 48 settimane, randomizzato, in doppio cieco con Zerit (40 mg due volte al giorno), in combinazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) più efavirenz (600 mg una volta al giorno), nel 391 pazienti naive al trattamento, con una mediana CD4 delle cellule di 272 cellule / mm 3 (range da 61 a 1.215 cellule / mm 3) e un plasma mediana di HIV-1 RNA di 4,80 log 10 copie / ml (range 2,6-5,9 log 10 copie / ml) al basale. I pazienti erano principalmente maschi (70) e non bianchi (58), con un'età media di 33 anni (range da 18 a 68 anni). Studio AI455-096 era una di 48 settimane, randomizzato, in doppio cieco con Zerit (40 mg due volte al giorno), in combinazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) più efavirenz (600 mg una volta al giorno), in 76 pazienti naive al trattamento , con una mediana conta CD4 delle cellule di 261 cellule / mm 3 (range da 63 a 962 cellule / mm 3) e un plasma mediana di HIV-1 RNA di 4,63 log 10 copie / ml (range 3,0 a 5,9 log 10 copie / ml) a basale. I pazienti erano principalmente maschi (76) e bianco (66), con un'età media di 34 anni (range da 22 a 67 anni). I risultati di AI455-099 e AI455-096 sono presentati nella tabella 1. Entrambi gli studi sono stati disegnati per confrontare due formulazioni di Zerit, una delle quali era la formulazione commercializzata al dosaggio attualmente approvato l'etichettatura dei prodotti. Solo i dati relativi alla formulazione commercializzata sono presentati. Tabella 1: Risultati di efficacia alla settimana 48 (Studi AI455-099 e AI455-096) l'uso di stavudina in adolescenti, bambini e neonati è supportato da dati di farmacocinetica e di sicurezza nei pazienti pediatrici (vedere anche paragrafi 4.8 e 5.2). 5.2 Proprietà farmacocinetiche La biodisponibilità assoluta è 86175 ng / ml è stato ottenuto. C max e AUC aumentano proporzionalmente con la dose nelle gamme di dosaggio, per via endovenosa ,0625-0,75 mg / kg, e orali ,033-4,0 mg / kg. In otto pazienti trattati con 40 mg due volte al giorno a digiuno, steady-state 0-12h AUC era 12848 ng / ml (89). Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l'esposizione sistemica è simile mentre Cmax è minore e Tmax è prolungato quando la stavudina è somministrata con un standardizzato, pasto ricco di grassi rispetto a condizioni di digiuno. Il significato clinico di ciò è sconosciuta. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è 460,06. Nessun significativo accumulo di stavudina è stato osservato con somministrazioni ripetute ogni 6, 8 o 12 ore. Il legame della stavudina alle proteine ​​sieriche è risultato trascurabile nel range di concentrazione da 0,01 a 11,4 g / ml. Stavudina si distribuisce equamente tra globuli rossi e plasma. stavudina Invariato è stato il principale componente correlata alla droga nella radioattività plasmatica totale in circolo dopo una dose orale di 80 mg di 14 C-stavudina in soggetti sani. L'AUC (inf) per stavudina era 61 della AUC (inf) della radioattività circolante totale. I metaboliti comprendono stavudina ossidato, coniugati glucuronidi di stavudina e del suo metabolita ossidato, e un coniugato - acetylcysteine ​​N del ribosio dopo scissione glicosidico, suggerendo che la timina è anche un metabolita della stavudina. A seguito di una dose orale di 80 mg di 14 C-stavudina a soggetti sani, di circa 95 e 3 della radioattività totale è stato recuperato nelle urine e nelle feci, rispettivamente. Circa il 70 della dose somministrata per via orale stavudina è stato escreto come farmaco immodificato nelle urine. Media clearance renale del composto originario è di circa 272 ml / min, pari a circa il 67 della clearance orale apparente, indicando secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione glomerulare. Nei pazienti con infezione da HIV, la clearance totale della stavudina è 59498 ml / min. La clearance totale della stavudina sembra essere maggiore nei pazienti con infezione da HIV, mentre la clearance renale è simile tra soggetti sani e pazienti affetti da HIV. Il meccanismo e la significatività clinica di questa differenza non sono note. Dopo somministrazione endovenosa, 42 (range: 13-87) la dose viene escreto immodificato nelle urine. I corrispondenti valori dopo somministrazione orale dosi singole e multiple sono 35 (range: 8-72) e 40 (range: da 12 a 82), rispettivamente. La media di eliminazione emivita della stavudina è di 1,3 a 2,3 ore dopo dosi singole o multiple, ed è indipendente dalla dose. In vitro . stavudina trifosfato ha una emivita intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoidi umane) e le cellule mononucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte al giorno. La farmacocinetica della stavudina è risultata tempo indipendente, dal momento che il rapporto tra AUC (ss) allo stato stazionario e l'AUC (0-t) dopo la prima dose è stata di circa 1. La variazione intra - ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina è bassa, circa il 15 e 25, rispettivamente, dopo somministrazione orale. Insufficienza renale: la clearance della stavudina diminuisce con clearance della creatinina diminuisce di conseguenza, si raccomanda che il dosaggio di Zerit essere regolato in pazienti con ridotta funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica: la farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica è risultata simile a quella dei pazienti con funzione epatica normale. Adolescenti, bambini e neonati: esposizione totale alla stavudina era comparabile tra adolescenti, bambini e neonati 35). 5.3 Dati preclinici di dati di sicurezza animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale a livelli di esposizione molto elevati. Uno studio ex vivo utilizzando un modello di placenta umana ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per semplice diffusione. Uno studio sui ratti ha anche mostrato passaggio placentare della stavudina, con la concentrazione di tessuto fetale di circa il 50 della concentrazione nel plasma materno. Stavudina è risultato genotossico in test in vitro su linfociti umani attività fosforilante (in cui è stato stabilito alcun livello senza effetto), in fibroblasti di topo, e in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiche. Effetti simili sono stati osservati con altri analoghi nucleosidici. Stavudina è risultato cancerogeno nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori epatici: epatocellulare, hepatocholangiocellular misto, e / o vascolare e carcinomi della vescica urinaria) a livelli di esposizione molto elevati. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti